Arbeitsgruppe - Dr. Dieter Maier

Struktur, Funktion und Evolution von Hairless und anderen Komponenten des Notch-Signalwegs

Hairless (H) ist der wichtigste Antagonist des Notch Signalwegs in Drosophila (1). H Protein bindet an Su(H) und inhibiert dadurch die Notch Zielgene. H kodiert für ein extrem basisches, neuartiges Protein, das während der Entwicklung ubiquitär exprimiert ist. Es gibt zwei H-Proteinisoformen unterschiedlicher Größe (~120 kDa, ~150 kDa). Die Hp150 Isoform entspricht dem Protein voller Länge, das Cap-abhängig translatiert wird, während Hp120 von einer internen Ribosomeneintrittstelle (IRES) auch während der Mitose translatiert wird (2). Erstaunlicherweise zeigen die beiden Isoformen nur wenig unterschiedliche Wirkung in vivo. Trotz einer frappierenden Konservierung des Notch-Signalwegs von der Fliege bis zum Menschen (3), wurde H bislang nicht außerhalb der Insekten gefunden. Im H Protein der äußerst fern verwandten Spezies Apis mellifera (Honigbiene) finden wir hochkonservierte Proteindomänen, die als Bindestellen der gleichen Proteine dienen, die wir bereits aus Drosophila kennen. Trotz eines hohen Grades an Variation insbesondere der Proteingröße kann das Bienenprotein die H Funktion in der Fliege weitgehend ersetzen (4).

Die antagonistische Wirkung von H ist auf die Bildung eines Repressorkomplexes an den Notch-Zielgenen zurückzuführen. Nach seiner Bindung an Su(H) rekrutiert H die Korepressoren Gro und CtBP, die zu einer Chromatininaktivierung führen (5). Das Umschalten zwischen Aktivator- und Repressorkomplex ist noch wenig verstanden. In einer Detailuntersuchung des Repressorkomplexes konnten wir die Bindestellen von Su(H) an H definieren (6). Zudem konnten wir die Kompetition zwischen H und Notch um Su(H)-Bindung in vitro nachweisen (6) und in vivo nachweisen (7). Aus der Struktur des H-Su(H) Repressorkomplexes wissen wir, dass Notch und Hairless an verschieden Stellen in Su(H) binden, eine Kompetition also nicht über eine Bindungsverdängung stattfindet (9). Also ist eine Allosterie von Su(H) vorstellbar, die das Umschalten von Aktivator- auf Repressorkomplexbildung (und umgekehrt) erlaubt.

Ausgewählte Publikationen:

1. Maier, D. (2006). Hairless, the ignored antagonist of the Notch signaling pathway. Hereditas 143: 212-221.
2. Maier, D., Nagel, A.C. and Preiss, A. (2002). An IRES within the Notch antagonist Hairless directs protein expression during mitosis. Proc. Natl. Acad. Sci USA 99, 15480-15485.
3. Schlatter, R. and Maier, D. (2005). The Enhancer of split and Achaete-Scute complexes in Drosophilids are derived from simple ur-complexes preserved in mosquito and honeybee. BMC Evolutionary Biology, 5:67, 1-20.
4. Maier, D., Chen A.X., Preiss, A. & Ketelhut, M. (2008). The tiny Hairless protein from  Apis mellifera: a potent antagonist of Notch signaling in Drosophila melanogaster. BMC Evolutionary Biology 8:175, 1-15.
5. Nagel, A.C., Krejci, A.,Tenin, G., Bravo-Patiño, A., Bray, S., Maier, D. and Preiss, A. (2005). Hairless mediated repression of Notch target genes requires co-operation between Groucho and CtBP co-repressors. Mol. Cell Biol. 25 (23), 10433-10441. Mol Biol Cell 21, 3443-344.
6. Maier D., Kurth P., Schulz A., Russell A., Yuan Z., Gruber K., Kovall R.A. & Preiss A. (2011). Structural and functional analysis of the repressor complex in the Notch signaling pathway of D. melanogaster. Mol Biol Cell 22: 3242-3252
7. Maier D., Praxenthaler H., Schulz A., Preiss A. (2013). Gain of function Notch phenotypes associated with ectopic expression of the Su(H) C-terminal domain illustrate separability of Notch- and Hairless-mediated activities. PLoS One 8 (11), e8157.
8. Yuan Z., Praxenthaler H., Tabaja N, Torell R, Preiss A., Maier D. & Kovall R.A. (2016). Structure and function of the Su(H)-Hairless complex, the major anagonist of Notch signaling in Drosophila melanogaster. in preparation