Arbeitsgruppe - Prof. Dr. rer. nat. Anette Preiss

Negative Regulation der Notch Signalübertragung in Drosophila melanogaster

Im Laufe der Entwicklung eines Vielzellers müssen die Zellen unterschiedlichste Wege einschlagen. Dieser Prozess wird in Eumetazoen durch den Notch-Signalweg gesteuert.  Aktivierung des Notch-Rezeptors durch einen seiner Liganden, der auf der Oberfläche einer Nachbarzelle präsentiert wird, resultiert in seiner intrazellulären Spaltung. ICN (intrazelluläres Notch) wandert in den Zellkern, wo es gemeinsam mit dem DNA-Bindeprotein Su(H) und mehreren Koaktivatoren wie z.B. Mam zur transkriptionellen Aktivierung der Notch-Zielgene führt.

Ohne Signal sind die Notch-Zielgene stumm, da mit Hilfe von Su(H) ein Repressorkomplex aufgebaut wird. In Drosophila stellt Hairless (H) den Hauptantagonisten von Notch dar. Es ist der zentrale Angelpunkt im Repressorkomplex und bindet sowohl Su(H) als auch die generellen Korepressoren Groucho and CtBP (1). Folglich wirkt Su(H) als molekularer Schalter, der entweder einen Aktivator- oder einen Repressorkomplex auf den Notch-Zielgenen aufbaut. Zurzeit untersuchen wir die Mechanismen, die dem Schaltermodell zugrunde liegen (2,3), sowie die Vernetzung zu anderen Signalwegen (4).

Das Hairless Protein besitzt mehrere funktionelle Domänen wie die Bindestellen für Su(H), Groucho und CtBP. Wir haben eine Reihe weiterer Bindepartner von Hairless identifiziert, darunter Pros26.4, das zu den regulatorischen Untereinheiten des 26S Proteasoms in Drosophila zählt. Pros26.4 ist an der spezifischen Degradation von Hairless beteiligt, und wirkt daher als positive Komponente im Notch-Signalweg (5). Ein weiterer Partner von Hairless ist das Drosophila Cyclin G Protein (6). Während CycG im Säuger in Antwort auf Bestrahlung durch den Transkriptionsfaktor p53 angeschaltet wird, spielt Drosophila CycG eine Rolle bei der Regulation der DNA Doppelstrangbruch-Reparatur in der Meiose (7). Darüber hinaus wirkt CycG auf Wachstum und Metabolismus als Regulator des InR/Tor-Signalwegs (8).

Ausgewählte Publikationen:

1. Nagel, A.C., Krejci, A.,Tenin, G., Bravo-Patiño, A., Bray, S., Maier, D. and Preiss, A. (2005). Hairless mediated repression of Notch target genes requires co-operation between Groucho and CtBP co-repressors. Mol. Cell Biol. 25 (23), 10433-10441. Mol Biol Cell 21, 3443-344.
2. Nagel, A.C., and Preiss, A. (2011). Fine tuning of Notch signaling by differential co-repressor recruitment during eye development of Drosophila. Hereditas 148, 77-84.
3. Maier D., Kurth P., Schulz A., Russell A., Yuan Z., Gruber K., Kovall R.A., Preiss A. (2011). Structural and functional analysis of the repressor complex in the Notch signalling pathway of D. melanogaster. Mol Biol Cell 21, 3242-325.
4. Auer J.S., Nagel A.C., Schulz A., Wahl V., Preiss A. (2015) MAPK-dependent phosphorylation modulates the activity of Su(H) in Drosophila. Cell Signal 27, 115-12.
5. Müller, D., Nagel, A.C., Maier, D. and Preiss, A. (2006). Molecular link between Hairless and Pros26.4, a member of the AAA-ATPase subunit of the proteasome 19S regulatory cap in Drosophila J. Cell Sci. 119,  250-2587.
6. Nagel A.C., Szawinski J., Zimmermann M., Preiss A. (2016). Drosophila Cycling G is a regulator of the Notch signalling pathway during wing development. PloS One 11(3): e0151477. 
7. Nagel, A.C., Fischer, P., Szawinski, J., La Rosa, M.K., Preiss, A.(2012). Cyclin G is involved in meiotic recombination repair in Drosophila melanogaster. J Cell Sci 125, 5555-5563
8. Fischer P., La Rosa M.K., Schulz A., Preiss A., Nagel A.C.(2015). Cyclin G functions as a positive regulator of growth and metabolism in Drosophila. PLOS Genetics, 11(8):e1005440